非编码 RNA 在子宫内膜异位症免疫发病机制中的作用
摘要
子宫内膜异位症是一种复杂的疾病，其特征是子宫内膜样组织在子宫外异常生长。它与慢性炎症、严重的盆腔疼痛、不孕症和生活质量显著降低有关。尽管子宫内膜异位症的确切机制尚不清楚，但炎症和免疫力改变被认为是该疾病免疫发病机制的关键因素。免疫反应紊乱导致反流子宫内膜细胞清除率降低，从而引发氧化应激和炎症进展。促炎介质会影响免疫细胞的募集、命运和功能。反过来，免疫细胞的激活可以促进炎症。非编码 RNA （ncRNA） 在患者和动物病变中的异常表达可能提示它们在子宫内膜异位症建立中的作用。这些 RNA 参与调节多种生物过程，包括炎症反应和炎症小体的激活、免疫改变、细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成是广泛而深远的。因此，ncRNAs 可以被确定为调节炎症反应和免疫系统的决定性候选者。本综述旨在根据以往的研究，通过调节炎症和改变免疫来预测 ncRNAs 在子宫内膜异位症免疫发病机制中的作用，并全面介绍了炎症在子宫内膜异位症发病机制中的作用。
关键字：环状 RNA；子宫内膜异位症；炎症；长链非编码 RNA；微小 RNA；非编码 RNA；siRNA。
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1 引言
1860 年，Carl Freiherr von Rokitansky 提出子宫内膜异位症 （EMS） 是一种慢性妇科疾病，其定义为子宫内膜腺体和子宫腔外的基质。该病在病灶的表现和类型方面具有异质性。例如，它可以分为三种表型：浅表腹膜病变 （SUP）、卵巢囊肿或子宫内膜异位症 （OMA） 和深度为 >5mm 的结节，称为深部浸润病变 （DIE）。SUP 是子宫内膜异位症最不严重的形式；其中子宫内膜的浅表病变在覆盖盆腔的腹膜上发展。OMA 表现为由卵巢内异位子宫内膜组织引起的囊性肿块。虽然 SUP 和 OMA 是子宫内膜异位症的常见类型，但 DIE 的特征是病变穿透组织（腺肌症也属此类）。这种形式的子宫内膜异位症被认为是子宫内膜异位症的一种严重形式。尽管 20_25% 的症状不明患者仍未确诊，但大约 10-15% 的育龄妇女可能会患上这种疾病。
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子宫内膜异位症的确切起源和病理生理学尚未完全清楚。有几种尚未完全证实的理论描述了子宫内膜异位症的发病机制。这些理论声称这些病变可能起源于子宫内膜或子宫以外的组织。Sompson理论是最被广泛接受的假说，它表明，当子宫内膜在月经期间脱离并通过输卵管回流到盆腔时，就会发生逆行月经。这种逆行血流中的组织碎片植入腹膜和卵巢表面，无法清除。尽管超过 90% 的女性会出现逆行月经，但只有 10% 患有子宫内膜异位症。因此，遗传和表观遗传、炎症环境、免疫受损和女性性激素对于促进细胞存活、增殖、病变形成和维持是必需的。
尽管子宫内膜异位症的病因是多因素的，而且其性质是多方面和复杂的，但免疫系统对于检测和消除异常生长的组织至关重要，包括异位子宫内膜病变。在健康女性中，病灶通过免疫监测清除。然而，在患有子宫内膜异位症的女性中，免疫力改变（即巨噬细胞和自然杀伤 （NK） 细胞活性受损、T 辅助细胞 1 （Th1）/T-辅助 2 （Th2） 失衡和淋巴细胞 T （Th1） 功能障碍，减少了子宫内膜细胞的清除，因此子宫内膜细胞植入和病变发展。除了增加氧化应激外，植入物还被认为是触发免疫反应和炎症逐渐发展的外来元素。在子宫内膜异位症的免疫发病机制中，炎症导致疼痛、组织重塑、病变形成、纤维化和不孕症。促炎介质（如细胞因子、趋化因子、前列腺素和金属蛋白酶）的异常产生和分泌，以及命运、功能的改变和免疫细胞在病变部位的浸润是这种破坏反应所涉及的一些变化。因此，炎症和免疫力改变是子宫内膜异位症发病机制的核心。
人类基因组研究已经确定了与子宫内膜异位症风险显著相关的独特基因组区域。这些区域中的大多数存在于非编码内含子和基因间区域。非编码 RNA （ncRNA） 是主要从 DNA 的这些位点转录而来的功能性 RNA，由调节基因表达的多个过程的内部信号完全连接层组成。缺乏蛋白质编码能力的非编码 RNA 根据其大小（长度）、结构和功能。短 ncRNA 和长 ncRNA 是 ncRNA 的两个亚类，它们通过其长度进行区分。通常，与长度小于 200 个核苷酸的短非编码 RNA 相比，大于 200 个核苷酸的转录本是长非编码 RNA （lncRNA），如 ~ 22 个核苷酸长的 microRNA （miRNA）。ncRNA 通过调控基因表达程序、表观遗传修饰和 RNA 加工。考虑到炎症和免疫紊乱在 EMS 进展中的主要作用，本研究旨在通过调节炎症和免疫改变来总结这些转录本在 EMS 发病机制中的潜在作用。
2 研究方法本研究认为炎症和免疫紊乱是子宫内膜异位症进展的两个主要因素。因此，我们首先关注子宫内膜异位症进展中的这些机制。
2.1 炎症和免疫力改变炎症是导致子宫内膜异位症患者不孕和盆腔疼痛的潜在因素之一。解释子宫内膜异位症为何伴随炎症的可能机制是，子宫内膜异位病变（如正常子宫内膜）可以对月经中雌激素和孕激素的周期性变化做出反应。然而，与正常的子宫内膜不同，患者在月经期间无法脱落退化的子宫内膜异位组织。随后，血液在子宫内膜异位病变内积聚，导致芬顿反应（fenton reaction，一种通过使用铁盐和氢过氧化物来产生羟基自由基的化学反应）和活性氧 （ROS） 产生。这种情况导致一些子宫内膜异位细胞降解并释放损伤相关分子模式 （DAMP），触发促炎信号通路，最终激活炎症介质的产生。有三种主要的炎症途径，核因子 kappa B （NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶 （MAPK） 和 Janus 激酶/信号转导和转录激活因子 （JAK-STAT），它们控制子宫内膜异位症的发病机制。NF-κB 是炎症和免疫反应的重要调节因子。NF-κB 家族由五个相关的转录因子组成：p50、p52、RELA （p65）、RELB 和 c-Rel。在正常情况下，κB （IκB） 蛋白的细胞质抑制剂的存在会抑制 NF-κB。炎症刺激利用信号转导来激活 IκB 激酶 （IKK）。IKK 通过 IκB 的磷酸化调节 NF-κB 通路的激活。蛋白酶体降解磷酸化的 IκB，导致释放 NF-κB 用于核转位和基因转录激活。图 1总结炎症信号通路。
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图 1 炎症主要受 NF-κB 、 MAPK 和 JAK-STAT 通路调节。TLR 和 TNF-α 和 IL-17 等炎性细胞因子通过 IκB 激酶 （IKK） 激活 NF-κB 通路。磷酸化 IκB 的蛋白酶体降解释放 NF-κB 用于核转位和基因转录激活。MAPK 通路通过磷酸化和激活 MAPK 激酶（如 MEK1/2）提供由外部刺激触发的细胞内信号转导。MAPK 激酶磷酸化各种蛋白质，包括 ERK1/2 等转录因子，磷酸化的 ERK 易位到细胞核，导致炎症介质的转录。IL-6 结合后，IL-6 受体转导信号以激活 JAK，然后 JAK 磷酸化受体。磷酸盐随后与两个 STAT 蛋白结合，然后 JAK 磷酸化以产生二聚体。二聚体穿透细胞核，与 DNA 结合，并导致靶基因被转录。当 PAMP 和 DAMP 触发先天免疫系统和炎症信号传导时，NLRP3 形成寡聚体并激活 caspase-1。这开始了 IL-1β 的加工和释放，IL-1β 是一种促炎细胞因子。炎性小体是先天免疫系统的传感器，可调节 caspase-1 的激活并产生炎症。当 DAMP 刺激先天免疫系统时，NLRP3 开始寡聚化和激活 caspase-1，导致促炎细胞因子 IL-1β 的释放。
这些途径产生的主要炎症介质，如环氧合酶-2 （COX-2）、白细胞介素-1 （IL-1）、白细胞介素-8 （IL-8）、肿瘤坏死因子 α （TNF-α） 和前列腺素 E2 （PGE2），通过与它们的受体和免疫细胞相互作用来介导炎症。COX-2 作为炎症途径的产物，通过在 EMS 患者腹腔液中产生炎症介质和分化细胞毒性低的 CD16-NK 细胞来调节 EMS 的进展。这种类型的 NK 细胞有利于逃避免疫监视的子宫内膜异位病变。产生 PGE2 的 COX-2 可以通过 PGE2 及其受体、前列腺素 E 受体 2 （EP2） 和前列腺素 E 受体 4 （EP4） 触发的信号通路的多种反式激活复合物促进细胞增殖并抑制细胞死亡。此外，PGE2 抑制腹膜巨噬细胞 （pMQ） 进行吞噬作用的能力，因为它降低了基质金属蛋白酶 （MMP9） 和清道夫受体 （CD36） 的表达。此外，PGE2 可以改变巨噬细胞极化并将其转移到 M2，其中细胞对移位子宫内膜的吞噬作用潜力降低，并在子宫内膜异位病变中诱导纤维化和血管生成的能力增强。
大量研究表明，严重子宫内膜异位症患者的局部和全身免疫功能受损，包括巨噬细胞吞噬作用受损、T 细胞活化和 NK 细胞活性受损。腹膜腔中的免疫细胞大部分是巨噬细胞，它们的防御功能主要通过吞噬作用和细胞因子分泌来体现。吞噬作用过程主要是为了清除细胞碎片而开发的。由于 CD36 和 MMP9 的下调，这种机制在 EMS 中出现缺点，它们主要参与细胞碎片的清除。在淋巴细胞的情况下，EMS 中的 Th1/Th2 失衡被描述为偏向于 Th2 免疫反应，但最近，人们更多地关注 T 辅助细胞 17 （TH17） 和调节性 T 细胞 （Treg） 的作用。TH17 释放白细胞介素-17A （IL-17A），当伴有 TNF-α 时，协同促进 IL-8 和 COX-2 的分泌。此外，如果 Th17 细胞在 Tregs 中占主导地位，则碎片清除将更有效，因为白细胞介素 6 （IL-6） 和 IL-17 诱导炎症。另一个将注意力引向自身的细胞是 NK 细胞可以在没有事先致敏的情况下杀死靶细胞。几项研究表明，EMS 女性响应效应分子的细胞毒性介质（穿孔素和颗粒酶）和细胞因子干扰素 γ （IFN-γ） 释放减少。腹膜 NK 细胞表面标志物的评估显示，与没有这种疾病的女性相比，子宫内膜异位症女性的杀伤细胞免疫球蛋白样受体、两个 Ig 结构域和长细胞质尾部 1 （KIR2DL1 或 CD158a）（一种抑制性 KIR）显著上调。KIR2DL1 （CD158a） 通过传递抑制信号。图 2提供 EMS 中免疫力改变的总结。
Figure 2
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图 2 免疫力的局部和全身改变是 EMS 致病性的一个突出特征。巨噬细胞在组织损伤和修复中具有双重功能。M1 型巨噬细胞通过分泌促炎介质（TNF-α、IL-6 和 IL-1）被认为会抑制子宫内膜异位症的发展，而 M2 型巨噬细胞通过分泌抗炎细胞因子（IL-4、IL-10 和 IL-13）则被认为会促进其发展。TH17 是一种分化 T 细胞的亚群，其数量显著增加。这些细胞可分泌 IL-17A，与 TNF-α 在炎症方面具有协同作用。免疫系统的另一个变化是由于抑制性受体（如 KIR2DL1）的上调，NK 细胞对子宫内膜异位症干细胞（ESCs）的细胞毒性降低。
由免疫、间皮和异位子宫内膜细胞合成的腹膜细胞因子和趋化因子在 EMS 患者中局部和全身相互作用。各种细胞因子，包括 IL-1、IL-6、IL-8、白细胞介素 （IL-10） 和 TNF-α，在受 EMS 影响的女性腹膜液中升高。有一些证据表明，这些细胞因子有助于巨噬细胞活化、炎症反应和血管生成增加。介导白细胞迁移的趋化因子或趋化因子在 EMS 中分为两大类。CCL5、CCL2 和 CCL11 是靶向单核细胞、T 淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。CXC 趋化因子配体（如 CXCL1、CXCL2、CXCL8、CXCL5 和 CXCL12）通过增强免疫细胞运输来吸引单核细胞和中性粒细胞以改善炎症。ncRNA 的表达谱因细胞种类、发育阶段和细胞暴露的生理条件而异。即使对于免疫系统细胞也是如此;在各种情况下观察到免疫细胞中 ncRNA 表达水平的波动，例如癌症、炎症和自身免疫性疾病。ncRNA 是免疫系统功能的调节因子，因为它们能够改变免疫细胞中的基因表达。准确地说，ncRNA 控制免疫细胞的分化、激活、增殖、细胞因子的产生和迁移。此外，ncRNA 可以通过充当正或负调节因子。由于 ncRNA 已成为免疫应答期间不可或缺的转录调节因子。本文将重点介绍 ncRNA 在 EMS 免疫发病机制中的生物学特性。3 非编码 RNA 在 EMS 的炎症和免疫发病机制中发挥作用3.1 miRNAmiRNA 是 EMS 中发生的多种生理或细胞过程的有效调节因子，包括细胞分化、增殖、迁移和炎症。其中一种称为吸附 microRNA 的机制调节基因表达，因为它们的序列与靶基因产生的 mRNA 的 3' 端相互作用，而较少见的是 5' 端相互作用。通过比较 EMS 患者的在位和异位子宫内膜、子宫内膜异位瘤（巧囊）、腹膜液和血液，大量研究发现 miRNA 在 EMS 期间存在差异表达。这种 ncRNA 有可能成为 EMS 的诊断生物标志物。然而，在 EMS 中，没有特异性 miRNA 从实验室传输到临床用于诊断目的。尽管作为一种诊断生物标志物已被更多地研究，但 miRNA 可以通过影响各种决定机制来控制疾病的进展。
3.1.1 miRNA 和 NF-κB一些研究表明，子宫内膜组织中的 miRNA 可能会影响炎症介质的表达。例如，已知抑制 COX-2 翻译的 miR-199a 和 miR-16 在 EMS 中下调。Dai 等人报道，miR-199a 对 IKK 蛋白的下调与 IκB-α 磷酸化降低和 NF-κB 核转位降低有关。因此，miR-199a 可能通过下调核因子 kappa-B 激酶 （IKKβ） 蛋白表达的抑制剂抑制 NF-κB 通路激活。转染 miR-199a 后，促进子宫内膜基质细胞 （ESCs） 粘附、侵袭和增殖的 IL-8 mRNA 和蛋白也下调。因此，EMS 中 miR-199a 表达的降低可能与异位子宫内膜基质细胞 （eESCs） 中 NF-κB 的异常激活有关。Wang 等人在 2020 年进行的研究表明，称为 miR-16 的 microRNA 可以通过阻断 NF-κB 信号通路来抑制 ESCs 的迁移和侵袭。虽然这项研究没有直接研究这种 microRNA 在炎症中的作用，但抑制 NF-κB 激酶亚基 （IKK） 似乎可以阻断 NF-κB 通路，导致炎症介质的产生减少。Dai 和 Wang 等人证明，NF-κB 通路的激活可以刺激子宫内膜细胞的增殖和侵袭以及炎性细胞因子的产生。miR199a 和 miR-16 的下调可导致 NF-κB 激活，因为它们无法阻断 IKK。这些 miRNA 的下调可用作 EMS 患者的生物标志物以及肝细胞癌患者的检测。
在子宫内膜异位症小鼠模型中，根据 ZHANG 等人的一项研究，miR-138 和 CD11b 的表达水平分析显示，与对照组相比，EMS 显著降低。当子宫内皮细胞与 THP-1 细胞共培养时，miR-138 表达随后下调，导致炎症增加。相比之下，miR-138 的模拟转染通过上调 miR-138 来减少子宫内皮细胞的炎症。此外，当子宫内皮细胞和 THP-1 细胞共培养时，miR-138 的下调增强了 THP-1 细胞中 NF-kB 的表达，这可以增强炎症作为分泌细胞因子的重要来源。在 THP-1 和子宫内皮细胞共培养时检测 miR-138。在这两种细胞类型中，miR-138 的减少导致炎症加剧。在本研究中，研究了 NF-κB 通路，发现它在 THP-1 细胞中被激活。虽然这不是 miR-138 发挥其作用的唯一途径，建议在未来的研究中也研究 AKT 通路。
另一种称为 miR-182 的 miRNA 可以通过靶向 RELA （p65） 来抑制 NF-kB 通路、炎症、迁移和侵袭。为了研究 miR-182 和 RELA 在子宫内膜异位症中的功能，他们首先评估了它们在正常和异位子宫内膜中的表达水平。qRT-PCR 研究结果表明，当病情从正常变为在位和异位时，miR-182 水平持续下降。然而，类似于 COX-2 的 RELA 表达水平与此过程同时增加。这种反比关系在蛋白质水平的 western blot 分析中重复出现。最终，eESCs 中的 miR-182 模拟物和 miR-182 抑制质粒转染分别导致炎症介质的下降和增加。因此，通过靶向 RELA 并改变其下游蛋白 （COX-2） 的表达水平，eESCs 中 miR-182 的减少和增加分别导致子宫内膜异位症微环境中炎症的增加和减少。
3.1.2 miRNA 和其他炎症途径一些 microRNA 有可能对 NF-κB 通路以及其他通路。根据 Lin 等人的说法，子宫内膜异位病变含有 miR-20a 水平升高的基质细胞。miR-20a 的过表达导致磷酸酶的表达降低，磷酸酶被称为双特异性磷酸酶-2 （DUSP-2），这导致细胞外信号调节激酶 （ERK） 和缺氧诱导因子-1α （HIF-1α） 轴的激活延长。这种激活可以改善 PGE2 的产生，导致炎症。除了通过 HIF-α 通路诱导炎症的潜力外，miR-20a 还可以增强 PGE2 的产生。基于先前描述的 PGE2 在免疫细胞上的功能，例如巨噬细胞和 NK 细胞，可以进行进一步的研究以确定 PGE2 如何影响 HIF-α 下游的免疫细胞。
在子宫内膜异位症小鼠模型中，let-7b 起治疗性 miRNA 的作用。用 let-7b 处理小鼠后，ESCs 中的基因表达分析显示，与对照组相比，let-7b 治疗组导致 ESCs 和 Toll 样受体 4 （TLR4） 和 IL6 扩增的基因下降，表明这种治疗可以减轻与 EMS 相关的炎症。与这项研究平行，另一项研究表明，与对照组相比，let-7b 的下调和 miR-125b-5p 的过表达增加了 EMS 患者血清中促炎介质的产生。当转染 miRNA-125b 模拟物或 let-7b 抑制剂的巨噬细胞可以分别促进和抑制 miR-125b-5p 和 let-7b 的表达时，炎症介质的这种升高发生了。
最近对 miR-215-5p 的研究发现，通过微阵列分析，与对照相比，该 miRNA 、 miR-26b-5p 和 miR-6795-3p 的血清外泌体表达存在差异。根据 KEGG 数据库，已鉴定的靶基因主要参与 MAPK 和 PI3k-AKT 信号通路。此外，本研究中发现的另一个预测的 miR-215-5p 靶基因是 CXCL2。CXCL2 是一种趋化因子，对中性粒细胞和单核细胞具有有效的趋化作用。因此，miR-215-5p 的低表达似乎导致 EMS 患者 CXCL2 表达水平高，这可能会增加炎症以及单核细胞和中性粒细胞向腹腔的募集。
血清 miR-17 是子宫内膜异位症的诊断标志物。相关性分析显示它与 IL-4 和 IL-6 受体呈负相关。生物信息学预计 miR-17 将在不同的地方靶向 IL-4 和 IL6 受体的 3'-UTR。这些发现表明，降低 miR-17 表达可能会增强 IL-4 和 IL-6 受体，使特定细胞因子在这种情况下更有效地发挥其作用。MicroRNA 可以独立于 NF-κB 通路对炎症产生影响。例如，与对照组相比，子宫内膜异位症个体中某些 microRNA（如 let-7b 和 miR-215-5p）水平低，而其他一些 microRNA（如 miR-20a 和 miR-125-5p）水平高，导致炎症恶化。如研究所示，HIF-α 通路、MAPK、PI3K、Toll 样受体 4、细胞因子以及白细胞介素 4 和 6 受体都参与其中。然而，在其中一些研究中，例如 Wu Y 等人进行的研究，尚未检查在体内阶段抑制和增加病理 microRNAs 的效果，这可以为这些患者提出新的治疗方法。
促炎介质，包括 IL-1B、TGF-β1 和 TNF-α，通过 miR-302a 间接减少 ESC 中的鸡卵清蛋白上游启动子转录因子 II （COUP-TFII）。COUP-TFII 通过直接与 COX-2 基因的启动子结合来抑制其转录。这种机制似乎是通过介导 miR-302a。图 3显示 miRNA 在炎症途径中发挥作用。
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图 3 MicroRNA 通过不同的途径参与调节炎症。miR-16、miR-199a 和 miR-182 通过调节 IKKβ/NF-κB 通路下调诱导 ESCs 炎症。此外，miR-22-3p 可以通过影响乙酰化 p65 的 SIRT-1 来增加炎症，使 p65 更有效地移动到细胞核并促进炎症介质的转录。此外，一些 miRNA 通过其他途径起作用。miR-20a 导致 ERK 的延长激活，并通过抑制 DUSP-2 促进炎症。MAPK 和 PI3K 也受 miR-26b-5p、miR-6795-3p 和 miR-215-5p 影响通路，这些通路可以作为主要通路参与炎症。
3.1.3 miRNA 和免疫力改变
3.1.3.1 miRNA 和巨噬细胞巨噬细胞活性失调可显著促进 EMS 的发生和进展，因为巨噬细胞与启动炎症反应、伤口愈合和组织稳态密切相关。动物研究揭示了巨噬细胞极化失衡与病变发展之间的相关性。子宫内膜异位症相关巨噬细胞表型的变化可能是由于腹膜腔的微环境和反射的子宫内膜细胞。巨噬细胞与这些因子之间存在相互通讯，由细胞因子和外泌体介导。外泌体可以进入细胞并将蛋白质、mRNA、lncRNA 和 miRNA 释放到细胞质中，然后参与各种细胞过程，例如巨噬细胞的极化和细胞因子的产生。来自 eESCs 的外泌体上调 EMS 患者 pMQ 中 CD163 的表达，CD163 是 M2 巨噬细胞的特异性标志物。这些外泌体可能将 microRNA miR-301a-3p 转移到 pMQ 中，这可能导致磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K） 表达的上调和磷酸酶和张力蛋白同系物 （PTEN） 的下调，PTEN 是一种抑制 PI3K 产生磷脂酰肌醇的磷酸酶。3–5）-三磷酸 （PIP3） 来自磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸 （PIP2），PI3K 信号通路的这种改变最终将巨噬细胞的极化转变为 M2。此外，miR-887-5p 是另一种 ncRNA，通过激活 MAPK 通路促进巨噬细胞的 M2 型极化和 IL10 的分泌。众所周知，子宫内膜异位症患者培养的腹膜巨噬细胞的腹膜液或培养基具有相当高的 IL-10 蛋白水平。IL-10 是一种抗炎细胞因子，对于限制自身免疫和炎症反应至关重要(图 4)。总之，含有 miR-301a-3p 和 miR-887 的外泌体可以分别通过 PI3K 和 MAPK 信号通路改变 pMQs 向 M2 的极化。
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图 4 （A） ESC 和巨噬细胞通过含有蛋白质、RNA 和 DNA 的外泌体相互作用。从 pMQ 转座的 CHL1-AS1 lncRNA 通过积累 MDM2 促进侵袭、迁移和增殖。此外，来源于 ESC 的外泌体可以转移 miRNA，包括 miR-146b、miR-301a-3p 和 miR-887-5p，它们将巨噬细胞极化转变为 M2。（B） miR-301a-3p 的上调会影响 MTS1 的表达并降低它。随着 MTS1 的减少，MAPK 信号转导被激活，导致抗炎因子 IL-10 的分泌。miR-887-5p 还通过促进 PI3K 信号通路参与巨噬细胞极化。PTEN 是一种磷酸酶，可抑制 PI3K 产生磷脂酰肌醇 （3,4,5）-三磷酸 （PIP3）;通过 miR-887-5p 还原这种磷酸酶，PI3K 信号通路起更大的作用，并将巨噬细胞偏斜为 M2 表型。
报告疼痛的 EMS 患者也比报告无疼痛的患者显示更高的 miR-146b。miR-146b 通过下调 pMQs 向 M1 的极化与炎症的负调节有关。此外，来自携带 miR-146b rs1536309 基因的 CT/CC 基因型的个体的巨噬细胞显示 miR-146b 基因表达降低和产生炎性细胞因子的能力增加。pMQs 可以通过上调 NF-κB 表达来调节 eESCs 在增殖、迁移和侵袭中的能力。源自 pMQ 的外泌体 miR-22-3p 被转运到 eESC。MiR-22-3p 通过靶向和减少 SIRT1，SIRT1 是一种调节 NF-κB 通路的 NAD+ 依赖性 III 类组蛋白脱乙酰酶，通过上调 NF-κB 表达促进 eESCs 的增殖、迁移和侵袭。此外，可以假设激活 eESC 中的 NF-κB 通路也会改善炎症介质的产生。最近对人子宫内膜异位细胞系的研究表明，抑制 EP2 和 EP4 在药理学上可以改变 microRNA 的表达模式。根据 Ingenuity Pathways 分析 （IPA），对用 EP2 和 EP4 抑制剂处理的子宫内膜异位上皮 （12Z） 和子宫内膜异位基质 （22B） 细胞中的差异表达 miRNA 进行分析，miR-34c-5p 和 miR142-3p 在炎症反应中发挥作用，在巨噬细胞吞噬功能障碍中起作用。
miR-451a 已被证实是通过细胞骨架重排增强吞噬作用的强效因子。尽管已有研究表明子宫内膜异位症（EMS）患者在位子宫内膜中该 miRNA 的表达水平降低，但尚未对其在 EMS 患者巨噬细胞中的作用进行研究。总体而言，在子宫内膜异位症的研究中，人们更多关注的是非编码 RNA 在巨噬细胞极化中的作用。此外，在子宫内膜异位症研究中被探讨的 miR-142-3p 及其对原代巨噬细胞抗原呈递的干扰作用，未来有望成为研究热点。尽管吞噬作用和抗原呈递是巨噬细胞在该疾病过程中执行的活动，但利用成像技术、抑制和上调非编码 RNA 等进一步研究，将有助于阐明这些细胞的重塑和迁移情况。
3.1.3.2 miRNA 和 NK 细胞几项调查显示，患有子宫内膜异位症的女性存在 NK 细胞功能障碍，这导致碎片反流到腹膜腔的免疫逃逸。就 miRNA 如何影响 NK 细胞毒性而言，miR-20a 不仅在炎症中发挥作用，还可以通过诱导穿孔素来改善 NK 细胞毒性。据推测，由于这种 microRNA 在增加 NK 细胞的细胞毒性中的作用，与 ESCs 不同，这种 microRNA 在 NK 细胞中的量有所减少。这种表达下降可能是这些细胞功能缺陷的一个因素。此外，还可以强调 miR-182 在 NK 细胞毒性中的推定作用。Abdelrahman 对肝细胞癌患者进行的研究表明，NK 细胞细胞毒性的增强可由 miR-182 引起，miR-182 间接介导 NK 细胞中自然杀伤组 2D （NKG2D） 和自然杀伤组 2A （NKG2A） 受体水平的复杂调节。未来的研究需要分析这种 miRNA 在 NK 细胞中的异常表达是否可能导致 EMS 中 NK 细胞细胞毒性失败。
与其他研究不同，在 Jie Mei 等人的研究中，NK 细胞缺乏症与 ESCs 进行了检查。在这项研究中，他们发现 eESCs 中的自噬量低于正常细胞，自噬量的这种变化导致 IL-8 和 IL-23A 的表达增加。当 NK 细胞与降低的自噬子宫内膜细胞共培养时，证明 NK 细胞中 MIR1185-1-3p 数量的减少导致 COX-2 和 PGE2 的增加，这可以区分低颗粒酶、穿孔素和 IFN-γ NK 细胞。表 1显示子宫内膜异位样本中上调和下调的 miRNA 在免疫系统反应中发挥作用。
Table 1 表 1 在子宫内膜异位症的免疫系统反应中发挥作用的差异表达 miRNA。
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表 1 在子宫内膜异位症的免疫系统反应中发挥作用的差异表达 miRNA。
miRNA物种样本评估的细胞系目标调节剂信号通路机制研究miR-199a↓人卵巢子宫内膜异位瘤患者 （n=12） 和对照 （n=12） 的异位和在位子宫内膜_IKKβNF-κB 型miR-199a 在 EMS 患者中下调;因此，随着 IKKβ 的上调，NF-κB 通路更加活跃。(63)miR-16↓人患者 （n=20） 对照 （n=20） 的异位和在位子宫内膜_IKKβNF-κB 型miR-16 的下调有助于 NF-κB 通路的激活。(64)miR-138↓鼠EMS 小鼠腹腔液模型THP-1， ESCs 细胞系P65NF-κB 型在与子宫内皮细胞共培养的 THP-1 中下调 miR-138 会增加 THP-1 中的 NF-κB 通路。(65)miR-182↓人EMS 患者 （n=20） 和正常子宫内膜 （n=20） 的异位和在位子宫内膜_RELANF-κB 型miR-182 通过直接靶向 RELA 抑制 NF-κB 信号通路(66)miR-20a↑人EMS 患者盆腔子宫内膜异位症和卵巢巧囊引起的子宫内膜异位病变 （n=31） 和游离 EMS 患者 （n=17） 的正常子宫内膜异位，以及 EMS 患者的 12 组配对的在位和异位子宫内膜组织_DUSP-2HIF-1α 蛋白抑制 DUSP-2 的 miR-20a 可提供磷酸化 ERK 的延长激活，从而提高 PGE2 表达水平和炎症。(70)Let-7b↓鼠从腹膜、患者样本 （n=5）、对照样本 （n=5） 中去除子宫内膜异位病变_ER-α、ER-β、Cyp19a、KRAS 4A、KRAS 4B 和 IL-6IL6、TLR4用 let-7b 治疗小鼠通过下调 IL6 和 TLR4 来减轻炎症。(71、72 )miR-26b-5p↓、miR-215-5p↓ 和 miR-6795-3p↑人根据 rASRM （美国生殖医学会 （n=12），3-4 期 （n=30），对照样本 （n=24） 从 1 期和 2 期卵巢 EMS 病变患者中采集血清样本_PTEN，CXCL2MAPK 和 PI3k-AKT通过 MAPK 和 PI3k-AKT 信号通路调节炎症。(73)miR-17↓人EMS 患者 （n=80） 和对照 （n=60） 的血清样本___通过影响 IL4 和 IL6 受体下调 miR-17 可诱导炎症(76)miR-302a↑人来自 EMS 患者 （n=21） 和对照 （n=36） 的人子宫内膜样本_COUP-TFII_通过减少 COUP-TFII 和 COX-2 升高而异常表达 miR-302a 可增加炎症(77)miR-301a-3p↑人异位子宫内膜组织和正常人血清THP-1PTENPTEN-PI3K 通过 PTEN-PI3K 轴诱导 M2 巨噬细胞。(83)miR-887-5p↑人腹膜液、在位和异位子宫内膜THP-1MTS1MAPK通过 MTS1-MAPK 轴诱导 M2 巨噬细胞。(84)miR-146b↑人EMS 患者子宫内膜组织 （n=73），正常对照 （n=23），从腹膜液中提取巨噬细胞THP-1IRF5_miR-146b 的过表达可导致 IRF5 减少，随后减少 M1 巨噬细胞的极化。(86)miR-22-3p↑人从 PF 中提取 pMQs，从 EMS 患者的异位子宫内膜中分离 ESCs （n=20）_SIRT1NF-κB miR-22-3p 通过靶向 SIRT1 增加 eESC 中的 NF-κB 通路。(87)miR-15a-5p↓、miR-367-3p↓、miR34c-5p↓、miR-141-3p↓、miR-142-3p↓、miR-598-3p↑、miR-193a-p3↑、miR-501-5p↑ 和 miR-518d-3p↑鼠子宫内膜异位病变取自腹膜子宫内膜异位症异种移植小鼠模型。永生化子宫内膜异位上皮细胞系 12Z 和基质细胞系 22B__基于 IPA，注意到的 microRNA 参与炎症反应。(89)miR-34c-5p 和 miR142-3p↑鼠子宫内膜异位病变取自腹膜子宫内膜异位症异种移植小鼠模型。永生化子宫内膜异位上皮细胞系 12Z 和基质细胞系 22B__基于 IPA，注意到 microRNA 参与巨噬细胞吞噬功能障碍。(89)MIR1185-1-3p人和小鼠在人类样本中，通过腹腔镜获得 75 个子宫内膜异位组织和 165 个对照样本。此外，从人和小鼠的 PFMC 中纯化 NK 细胞。_PTGS2_所述 miRNA 的下调可以通过增加 COX-2 和 PGE-2 诱导低细胞毒性 NK 细胞的分化(28)“↑” 符号表示写入的非编码 RNA 的表达上调。
“↓” 符号表示书面非编码 RNA 的表达下调。
“-” 没有关于该主题的信息。
4 短干扰 RNA与 miRNA 类似，小干扰 RNA （siRNA），也称为短干扰 RNA 或沉默 RNA，可抑制某些序列上带有互补核苷酸的基因的表达。这种非编码 RNA 通过在转录后衰变 mRNA 来抑制翻译。siRNA 和 miRNA 之间的主要区别在于 siRNA 更具特异性并且靶向单个 mRNA，而 miRNA 具有许多靶标。然而，没有证据反驳细胞可以独立产生 siRNA 的假设。在 EMS 中进行的 siRNA 研究来源于实验室科学家的外源性 siRNA 或病毒感染。然后研究人员分析它们对疾病发病机制的影响。子宫内膜异位症的鸡胚模型中 NF-κB 的 siRNA 敲低减少了鸡绒毛膜尿囊膜的血管形成并增强了异位组织的凋亡。这些发现表明，炎性 NF-κB 通路促进 eESCs 的存活和血管生成通路对 EMS 病变的发展至关重要。此外，使用 siRNA 敲低巨噬细胞中的 CD36 会导致吞噬功能丧失，这也在接受 EMS 的患者的 pMQ 中发现。为了探索 ESCs 和 pMQ 在 EMS 发育过程中如何相互作用，Fumiko Itoh 表明，通过用 siRNA 阻断 STAT3，当细胞与 M2 巨噬细胞共培养时，ESCs 的增殖受到抑制。
4.2 LncRNALncRNA 是一类内源性、非蛋白质编码 RNA，最近在 EMS。LncRNA 可以以多种方式在基因调控中发挥作用，例如引导染色质修饰酶、构建核糖核蛋白复合物的支架、作为 miRNA 的前体以及吸附 miRNA 与其他非编码 RNA 相互作用的最重要方式。LncRNA 通过吸附 miRNA，可以形成称为竞争性内源性 RNA （ceRNA） 的多层基因调控模型，该模型显示 lncRNA、circRNA、miRNA 和 mRNA 之间的相互作用。最初使用人 lncRNA 表达微阵列芯片分析 4 名卵巢子宫内膜异位症患者的全基因组 lncRNA 表达。与在位子宫内膜组织相比，948 个 lncRNA 和 4,088 个 mRNA 在异位子宫内膜组织中显示失调。此外，高通量测序技术在 Liu 等人的研究中表明，与健康女性相比，EMS 女性的异位子宫内膜 （1200 个 lncRNA） 和异位子宫内膜 （695 个 lncRNA） 表达水平发生了变化。lncRNAs 的异常表达在 EMS 的病理生理学中起许多作用，尤其是在免疫学情况下，这将详细讨论。
4.2.1 LncRNA 和炎症MALAT-1 是一种 lncRNA，通过吸附 miR-142-3p（CXCR7 的上游调节因子）介导炎症。Kuailing Tan 的研究发现，MALAT-1 的过表达导致 miR-142-3p 的低表达，进而增加 CXCR7 和其他促炎介质。MALAT-1 可能通过释放细胞因子（如 TNF-α、IL-1 和 IL-6）来控制炎症，从而在 EMS 中发挥作用。在 Tan 和 Arosh 等人的几项研究中，由于 MALAT-1 和 EP-2 和 4 的药理学抑制等因素导致 miR-142-3p 的减少已经被提及。考虑到这种 microRNA 在炎症和巨噬细胞吞噬作用中的重要作用，研究该 microRNA 的功能和相关 lncRNA 轴将有所帮助。例如，在一项对炎症性肠病 （IBD） 患者进行的研究中，发现 MALAT-1 和 miR-142-3p 轴通过降低转化生长因子 β （TGF-β） 的水平有效增加炎症。
另一种可以通过调节先天免疫防御途径和干扰素 （IFN） 信号传导影响炎症的 lncRNA 是 LINC00339它在子宫内膜异位病变中具有组织特异性核表达模式。生物信息学分析估计，这种 lncRNA 在受损的免疫调节（如 EMS 患者的炎症通路）中也具有主导功能。子宫内膜细胞系中 LINC00339 的过表达诱导模式识别受体 （PRR） 的表达水平和干扰素调节因子 （IRF） 的激活，IRF 是胞质 PRR 的介质。PRR 的过表达会引发炎症;然而，信号转导和转录激活因子 1 （STAT1）、STAT3 和干扰素ε （IFNE） mRNA 的上调表明LINC00339也影响参与炎症的其他重要基因。除了这项研究之外，先前的研究还报道了 LINC00339 可能通过使用 miR-22-3p，它通过转运的外泌体在 ESC 中的表达升高。NLRP3 能够激活白细胞介素 1B 和炎性小体。鉴于这些研究，需要更多的研究来理解 EMS 患者 LINC00339-miR-22-3p-NLRP3 与炎性小体之间的联系。HOTAIR 在异位子宫内膜中的过表达有助于 ESC 的增殖、迁移和侵袭，以及人脐静脉内皮细胞 （HUVEC） 的血管生成。通过使用 miR-761/组蛋白脱乙酰酶 1 （HDAC1） 轴并通过外泌体接触触发 STAT3 介导的炎症，该轴还可以将炎症作为其靶标之一。
Li Jiang 等人在 2020 年的一项研究中发现，控制下游基因 CHL1（神经细胞粘附分子 L1 样蛋白）的 hsa-miR-182-5p 被 lncRNA（包括 LINC01018 和 LINC01272）下调。在位子宫内膜中，LINC01272 或 SMIM25 通过 NF-κB 信号通路中的 IFN-γ 和 TNF-α 在炎症反应中发挥作用，LINC01018在上皮-间充质转化途径中发挥作用。此外，在对肝细胞癌的早期研究中，叉头盒 O1 （FOXO1） 被确定为 LINC01018/hsa-miR-182-5p 轴的附加靶基因。叉头盒蛋白 （FOXO） 是一个转录因子家族，可调节参与细胞增殖、分化、细胞凋亡和炎症的基因。在这项研究中，LINC01018 通过抑制 hsa-miR-182-5p 和影响与促炎信号分子 （IL-1 和 TNF-α） 呈正相关的 FOXO1 基因来最大限度地减少肝细胞癌细胞凋亡。尽管 EMS 的研究人员尚未报道 LINC01018 与 FOXO1 之间的相关性，但可以在 LINC01018/hsa-miR-182-5p/FOXO1 轴中进行进一步探索，这可能会诱导子宫内膜炎症。
42.2 LncRNA 和免疫力改变4.2.2.1 LncRNA 和巨噬细胞捕获 hsa-miR-182-5p 的 SMIM25 或 LINC01272由于其在巨噬细胞吞噬作用中的作用而通常称为 PELATON。John Hung 等人在动脉粥样硬化斑块的研究中发现，LINC01272 的耗竭导致 CD36 表达降低，从而导致巨噬细胞中的吞噬作用，类似于 EMS 中报道的情况。因此，尽管存在异位子宫内膜，但 pMQS 中的 LINC01272 表达水平可能会下降。这一概念必须通过一项关于 pMQS 中 LINC01272 的附加研究来验证。lncRNAs 对巨噬细胞吞噬作用的影响只是其调节功能和相互作用的一个方面。EMS 中 lncRNA CHL1-AS1 的表达水平因从 pMQS 驱动并转移到 eESC 的外泌体而增加。该 lncRNA 通过海绵 miR-610 发挥作用，miR-610 与小鼠双分钟 2 （MDM2） 的 3'-UTR 相互作用。吸附 miR-610 导致 MDM2 积累，从而促进 eESCs 增殖、迁移和侵袭。因此，巨噬细胞不仅通过减少吞噬作用来帮助 eESCs 的植入，而且通过从这些巨噬细胞转移到子宫内膜细胞的外泌体，它们可以增强这些细胞的增殖和侵袭。
4.2.2.2 LncRNA 和 T 细胞已经发现子宫内膜异位症患者的 TH17 水平高于对照组。速发型早期反应基因 （IER3） 是驱动 T 细胞分化为 TH17 的一个因素。生物信息学分析显示，在 EMS 女性血清中高表达的 miR-342-3p 是该基因 3'UTR 的候选 microRNA。由于 lncRNA 可能通过海绵控制 microRNA，因此在 Zheying Liu 等人的研究中假设并评估了 lncRNA H19。这项研究表明，随着 H19 水平的降低，miR-342-3p 表达水平随着浓度的增加而升高，然后这种 microRNA 与 IER3 的 3' UTR 结合并抑制其表达。抑制 IER3 最终导致高水平的 TGF-β 增加 RORγt;转录因子引导 T 辅助性向 TH17 分化。
4.2.2.3 LncRNA 和其他在免疫中的功能众所周知，lncRNA 在 EMS 患者的免疫系统中具有额外的功能。Qing Yang 发现 500 个 lncRNAs 在异位子宫内膜组和对照组织之间存在差异表达，其中 282 个 lncRNAs 与免疫相关。结果显示，具有前蛋白转化酶 2 （PCSK2/PC2） 的 MIR202HG 和具有肿瘤坏死因子超家族成员 13 （TNFSF13） 的 AFAP1-AS1 呈正相关。PCSK2 是一种与自身免疫性疾病相关的 HLA-I 结合肽。编码 A 增殖诱导配体 （APRIL） 的 TNF 配体超家族成员 TNFSF13 会刺激记忆 B 细胞分化为浆细胞。通过这种方式，AFAP1-AS1 可能是 B 细胞形成和成熟的关键因素。此外，Tang 等人发现鼻咽癌中 lncRNA AFAP1-AS1 与 PD-1 显著相关，并且它们的共表达预示着不良预后。在子宫内膜异位症癌症研究中，T 细胞上 PD-1 的表达增加，考虑到这是一个耗竭标志物，使用这个 lncRNA 来减少 PD-1 标志物，将有益。
LINC02381 Meichen Yin 进行研究之前，EMS 中从未报道过。根据他们的研究，这种 lncRNA 可以吸附 has-miR-1301-3p，加入 CD84 的 3' UTR。CD84 （SLAMF5） 属于信号转导淋巴细胞活化分子 （SLAM） 家族，其介导的信号转导调节许多免疫过程，包括自然杀伤细胞毒性、T 细胞细胞因子分泌、单核细胞活化、自噬、T 细胞 B 细胞相互作用和生发中心检查点的 B 细胞耐受性。
Gu 等人的研究通过高通量 RNA 测序确定了卵巢子宫内膜异位症患者的 lncRNA 和 mRNA 表达。构建 ceRNA 网络和功能富集后，差异表达的 lncRNA/mRNAs 和 miRNA 之间的分析表明，LINC01140、MSC-AS1、HAGLR、CKMT2-AS1、JAKMIP2-AS1 和 AL365361.1 可能在髓系白细胞吞噬作用的正调节和淋巴细胞活化中起协调作用。表 2显示子宫内膜异位样本中上调和下调的 lncRNA 在免疫系统反应中发挥作用。
Table 2 表 2 差异表达的 LncRNAs 在子宫内膜异位症的免疫系统反应中发挥作用。
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表 2 差异表达的 LncRNAs 在子宫内膜异位症的免疫系统反应中发挥作用。
LncRNA 抗体物种样本评估的细胞系目标调节剂机制研究H19↓人来自卵巢巧囊的 PFMC （n=20）、对照样本 （n=16）、来自健康生育女性的 PBMC 以及在 EMS 方面游离的子宫内膜组织_miR-342-3p通过负调节 miR-342-3p/IER3 轴下调 H19 促进 TH17 分化和 IL17 产生。此外，H19 可以调节 TLR4 的上游调节因子 miR-17。(121)MALAT--1↑人异位子宫内膜组织 （n=28），正常子宫内膜组织 （n=17）_miR-142-3p通过吸附 miR-142-3p（CXCR7 的上游调节因子）以及 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 的产生介导炎症。(93)LINC00339↑人EMS 的子宫内膜和子宫内膜异位病变 （n=251），对照组 （n=30）T-HESCDDX58、IFIH1、OAS2、OAS3、IFIT1、IFIT3、IFITM3、MX1、STAT1、STAT3、IFNELINC00339 的过表达导致 PRR 上调和炎症(111)HOTAIR↑人卵巢巧囊的子宫内膜组织样本 （n=50），对照样本 （n=50）_miR-761HOTAIR 通过调节 miR-761/HDAC1 轴和激活 STAT3 介导的炎症，参与炎症反应。(114)LINC01018↑人GSE121406、GSE105764 GSE105765_hsa miR-182-5p吸附 hsa-miR-182-5p 对 IFN-γ 和 TNF-α 的调控(115)LINC01272↑人GSE121406、GSE105764 GSE105765_hsa miR-182-5pLINC01272 上调通过介导 hsa-miR-182-5p 调节 CHL1。(115)CHL1-AS1↑人卵巢巧囊的异位子宫内膜组织 （n=50）、对照样本 （n=50）、腹膜液_miR-610外泌体转运的 CHL1-AS1 进入 eESCs，吸附 miR-610 导致 MDM2 的积累，导致 eESCs 的增殖、迁移和侵袭(120)AFAP1-AS1↑人配对的异位子宫内膜和在位子宫内膜 （n=36）_TNFSF13在 B 细胞发育和成熟中发挥作用。(124)MIR202HG↑人配对的异位子宫内膜和在位子宫内膜 （n=36）_PCSK2/PC2调节 HLA-I 结合肽(124)LINC02381↑人子宫内膜正常 （n=6）、子宫内膜正常 （n=6） 和异位子宫内膜 （n=6）_hsa miR-1301-3p吸附 hsa-miR-1301-3p 影响 CD84(129)LINC01140↑、MSC-AS1↑、HAGLR↑、CKMT2-AS1↑、JAKMIP2-AS1↑ 和 AL365361.1↑人异位子宫内膜样本 （n=8）、在位子宫内膜样本 （n=8）__髓系白细胞吞噬作用和淋巴细胞活化的阳性调节(132)4.3 CircRNA
环状 RNA （circRNA） 是一种新型的非编码 RNA，具有环状环结构，没有 5' 帽或 3' Poly A 尾。虽然尚不清楚 EMS 中的环状 RNA 是如何工作的，但新的研究表明，它们可能在 eESCs 增殖、迁移和侵袭中发挥重要作用，并可用作该疾病的分子标志物。在一些研究中，还检查了它们在细胞凋亡和细胞周期中的调节作用。然而，阐明 circ RNA 在 EMS 免疫反应中的作用的努力很少。
4.3.1 CircRNA 和免疫调节根据 Xu 等人进行的研究，比较了异位和配对在位子宫内膜之间 circRNAs 的表达谱，并建立了 circRNA-miRNA-mRNA 网络。使用微阵列技术研究 4 例患者 circRNA 和 mRNA 的表达相关特征，并使用 qPCR 验证 8 例 circRNA 和 mRNA。发现大多数差异表达的 mRNAs 与免疫炎症反应和细胞周期控制具有功能联系。8 个 mRNA 和 5 个 circRNA 的 qPCR 结果与微阵列结果相匹配。ceRNA 网络的评估表明，外核苷三磷酸二磷酸水解酶 1 （ENTPD1） 是上调 circ0004712 和 circ0002198 的 eESCs 的靶基因。CD39/ENTPD1 是主要的外核苷酸酶，在 EMS 组织中具有至关重要的免疫调节作用；EMS 组织中该基因的下调无法维持 Tregs 的耐受性免疫功能并增加炎症。鉴于外泌体可以转运 ENTPD1 蛋白和 circRNA，提出的想法是这种蛋白质的量可以通过两种方式减少。首先，circ0004712 和 circ0002198 的外泌体转移减少了 Treg 中 ENTPD1 的数量。其次，circRNA 对 ESCs 中这种蛋白质的抑制导致 ENTPD1 蛋白向 Treg 等免疫调节细胞的外泌体转运减少。因此，这些领域的研究需要研究外泌体 circ0004712 和 circ0002198 衍生的 eESCs 对 Treg 的影响。尽管对上述 circRNA 的网络和靶标进行了全面评估，但尚未研究这些 ncRNA 在免疫细胞中的确切作用。因此，评估特定细胞（如 treg 细胞）与 eESCs 共培养并暴露于外部外泌体后的生理和病理功能的单细胞研究可能是有用的。
4.3.2 CircRNA 和免疫系统中的其他功能另一项指出 circ RNA 引起的免疫反应失调的研究是由 Meichen Yin 等人进行的。高通量测序显示，与正常组和真位组相比，异位组中 140 个 lncRNAs、107 个 circRNA 和 1,206 个 mRNAs 的表达不同。通过差异表达的 miRNA 、 lncRNA 和 circ RNA 建立 ceRNA 网络。对差异 ncRNAs 功能的进一步分析表明，这些 RNA 与上皮-间充质转化、免疫系统调节和免疫效应过程有关。
circFN1 作为一种过表达的 circ RNA，被发现影响 CD84 的表达，通过在 EMS 中海绵 hsa-miR-1301-3p 调节广泛的免疫系统过程。通常，采用高通量方法的研究首先鉴定差异表达的 ncRNA 并建立网络。然后，他们分析基因富集数据库以深入了解这些 RNA 调控的途径。然而，这些数据库仅提供了所涉及的途径的概述，需要未来的研究使用体内模型来研究这些 ncRNA 在免疫细胞中的确切作用。
5 总结
近年来，ncRNA 已成为全球多个医学研究领域关注的焦点。根据对人类和动物的研究，ncRNA 有助于 EMS 的病理生理学。尽管以前的研究通常只调查非编码 RNA 在 ESCs 细胞过程调节中的作用。使用免疫细胞来确定其非编码 RNA 谱的努力很少。出于这个原因，需要进一步的研究来确定这些 RNA 在免疫系统中的机制。综上所述，ncRNA 可以影响子宫内膜细胞的迁移、侵袭、增殖和凋亡以及炎症的调节。它们可能对病变植入产生潜在影响。此外，ncRNA 可以改变免疫细胞（包括巨噬细胞和 NK 细胞）的命运和功能。免疫细胞的改变可以相互促进炎症。除了 ncRNA 在子宫内膜异位症的免疫发病机制中的作用外，它们还可以在人类健康中发挥作用。具体来说，miR-21a 和 miR-16 用作子宫内膜异位症诊断的生物标志物。此外，有证据表明 Let-7b 等 ncRNA 抑制剂可以显著阻止动物的疾病进展。因此，可以将这些抑制剂用作患者治疗方法的一部分。通过使用高通量方法对这些转录本进行更具包容性的评估并发现 lncRNA/circRNA-miRNA-mRNA ceRNA 网络之间的功能联系，可以深入了解 EMS 的免疫发病机制并在这方面确定可能的诊断和治疗靶点。
参考文献（略）。未完待续。
下篇：生殖免疫的核心：子宫内膜异位症和腺肌症的免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理，（三、162）子宫内膜异位症中的 MicroRNA：炎症和孕激素抵抗的见解。
若光医学中心诺光门诊部（长沙），下面图片右上角二维码是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。左下二维码是是未来医生（杏仁医生）咨询，中间二维码是好大夫网站咨询王若光教授。专辑总目录（已发文章链接，如下）
序篇：外周血NK细胞与母胎界面uNK细胞功能及其免疫机制不同系列为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（上篇）为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（中）为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（下）为什么NK（自然杀伤）细胞是不够的——NK细胞相关免疫与妊娠维持、免疫耐受及流产（尾篇）第一部分：一、低生育力（不孕，RIF反复种植失败，RPL反复流产等，妊娠失败与妊娠病理）的生殖免疫学相关评估（第一部分10篇，链接如下）：1、免疫学检测在低生育能力（不孕症）临床环境中的作用The role of immunologic tests for subfertility in the clinical environment2、免疫对整倍体胚胎着床失败的影响Contribution of immunology to implantation failure of euploid embryos3、免疫调节治疗——证据在哪里？Immune modulation treatments—where is the evidence?4、Immunotherapy for recurrent pregnancy loss: a reappraisal复发性流产的免疫治疗：再评估5、揭示妊娠的免疫遗传学：亲本HLA-C同种异型预测单整倍体胚胎移植后的妊娠丢失UNRAVELLING THE IMMUNOGENETICS OF PREGNANCY: PARENTAL HLA-C ALLOTYPES ARE PREDICTIVE OF PREGNANCY LOSS AFTER SINGLE EUPLOID EMBRYO TRANSFERS.6、Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface子宫NK细胞：母胎界面的活性调节者7、活化的NK细胞导致胎儿同种免疫性血小板减少症的胎盘功能障碍和流产Activated NK cells cause placental dysfunction and miscarriages in fetal alloimmune thrombocytopenia8、Clearance of senescent decidual cells by uterine natural killer cells in cycling human endometrium子宫uNKs细胞在子宫内膜中动态清除衰老的蜕膜细胞9、Immunologic causes and thrombophilia in recurrent pregnancy loss复发性流产的免疫病因和血栓形成10、Immunologic and rheumatologic causes and treatment of recurrent pregnancy loss: what is the evidence?反复性流产的免疫学与风湿病学原因及治疗：有哪些证据？第二部分：二、反复种植失败（RIF）与子宫内膜容受性评估（已发文章链接如下蓝色字体）（二、1）反复种植失败（RIF）的病理生理学进展A review of the pathophysiology of recurrent implantation failure（浅显易懂，类似科普的文章，但讲出了许多有意义因素）（链接）。（二、2）蜕膜化评分可识别反复妊娠丢失和不明原因不孕女性样本中的子宫内膜功能失调（链接）（二、3）子宫内膜容受性的免疫决定因素：生物学视角（链接）（二、4）子宫内膜容受性的当前观点：病因和治疗的综合概述（链接）（二、5）综述慢性子宫内膜炎及其对生殖的影响（链接）（二、6）慢性子宫内膜炎与反复性不孕：系统性回顾与荟萃分析（链接）（二、7）慢性子宫内膜炎和胚胎植入改变：来自文献系统评价的统一病理生理学理论（链接）（二、8）慢性子宫内膜炎老问题、新见解和未来挑战（链接）（二、9）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用（链接）（二、10）炎症和自身免疫性疾病对子宫内膜和生殖结局的影响（链接）（二、11）内分泌干扰化学物在体外会干扰人原代子宫内膜间质细胞的蜕膜化过程（链接）（二、12）内分泌干扰物对生殖系统的不利影响（链接）（二、13）内分泌干扰物联合作用对人类生殖的生殖毒性（链接）（二、14）微塑料暴露：对人类生育能力、怀孕和儿童健康的影响（链接）（二、15）子宫重塑中的免疫细胞：它们是内分泌干扰物的靶标吗（链接）（二、16）内分泌干扰物与子宫内膜异位症（链接）（二、17）环境内分泌干扰物暴露与子宫内膜异位症和子宫腺肌病发展之间的潜在关系（链接）（二、18）选定的饮食因素在子宫内膜异位症的发展和病程中的作用（链接）（二、19）子宫内膜在植入中的作用：现代观点（链接）（二、20）慢性子宫内膜炎免疫微环境的研究进展（链接）（二、21）炎症反应对生殖的有害和有益影响：无菌和病原体相关炎症（链接）（二、22）子宫内膜 microRNA 在反复植入失败中的作用（链接）（二、23、1）胎盘：一个具有新功能的古老器官（链接）（二、23、2）人类胚胎植入（链接）（二、24、1）胚胎移植中子宫内膜容受性阵列的全面综述：进展、应用和临床结果（链接）（二、24、2）整倍体胚胎移植周期中子宫内膜容受性阵列的全面综述（链接）（二、25）转化生长因子β超家族信号与子宫蜕膜化（链接）（二、26）子宫内膜TGFβ信号通过重塑母胎界面促进早期妊娠发育（链接）（二、27）TGF-β在妊娠和妊娠并发症中的作用（链接）（二、28、1）子宫内膜蜕膜化和妊娠并发症中的自噬基因和信号通路（链接）（二、28、2）子宫内膜基质细胞蜕膜化过程中的代谢重编程和异质性（链接）（二、28、3）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用（链接）（二、28、4）人子宫内膜间质细胞蜕膜化的调节因子（链接）（二、28、5）微塑料暴露对人类消化、生殖和呼吸健康的影响：快速系统综述（二、29、1）当自噬遇到胎盘发育和妊娠并发症时（链接）（二、29、2）线粒体自噬涉及激素的生物过程（链接）（二、30、1）子宫内膜源性着床失败有什么新发现（链接）（二、30、2）周期性子宫内膜修复和再生：分子机制、疾病和治疗干预（链接）（二、30、3）月经子宫内膜：从生理学到未来的治疗（链接）（二、30、4）子宫内膜干细胞/祖细胞——它们在子宫内膜修复和再生中的作用（二、30、5）人子宫内膜的分化（已发，链接）（二、30、6）异常子宫出血妇女和女孩的当代评估：FIGO 系统 1 和 2（链接）（二、30、7）从异常子宫出血和缺铁到胎儿发育不良：一条漫长曲折的道路（链接）（二、31、1）反复种植失败女性的先天性和适应性免疫失调（链接）（二、31、2）子宫内膜异位症和不孕症：子宫内膜炎、荷尔蒙失调和免疫功能障碍之间的隐藏联系阻止了植入！（链接）（二、31、3）子宫内膜异位症和慢性子宫内膜炎的共同点和差异：针对异位子宫内膜的新型抗生素治疗策略的治疗潜力（链接）（二、31、4）慢性子宫内膜炎和子宫内膜异位症：同一枚硬币的两面？（链接）（二、31、5）免疫微环境在女性生殖维持和调节中的作用：对免疫细胞串扰的新见解（链接）（二、31、6）辅助生殖技术中的黄体期支持（链接）（二、31、7）周期性子宫内膜修复和再生（链接）（二、32）PPARβ/δ 激活刺激人子宫内膜基质细胞分化：不孕症的新靶点？（及PPAR 在滋养层功能中的作用）（二、33）焦亡在妊娠相关疾病发生发展中的作用（二、34）母体对胎儿的同种异体识别（二、35）母胎界面免疫：KIR/HLA (Allo)识别（二、36）NK细胞与生殖：汇综（1）（二、36）NK细胞与生殖：汇综（2）（二、36）NK细胞与生殖：汇综（3）（二、36）NK细胞与生殖：汇综（4）（二、36）NK细胞与生殖：汇综（5）（二、37）蜕膜亚群在着床、月经和流产中的作用（二、38）妊娠早期人类胚胎的母体选择：来自复发性流产的见解（二、39）复发性自然流产 （RSA） 患者免疫学评价综述（二、40）母胎界面吞噬作用的免疫调节效应~等第三部分：三、子宫内膜异位症和腺肌症、肌瘤等相关免疫炎症、生殖破坏、妊娠失败等相关病理生理（已发文为蓝色）（三、1）难以阻止的宫缩——孕激素抵抗与孕激素效应不足的相关机制（链接）（三、2）炎症和免疫反应在子宫肌瘤发病机制中的作用：包括它们对生殖结局的负面影响（链接）（三、3）子宫息肉、子宫腺肌病、平滑肌瘤和子宫内膜容受性（链接）以下待发：（三、4）子宫内膜细胞因子在有或无子宫内膜异位症患者中对不孕症的评估（三、5）自然杀伤细胞数量和活性的变化及其与子宫内膜异位症的临床关系系统回顾和荟萃分析（三、6）巨噬细胞在子宫内膜异位症女性异位子宫内膜中显示促炎表型，与该疾病的感染性病因相关（三、7）子宫内膜巨噬细胞、子宫内膜异位症与微生物群：是时候揭开它们复杂关系的面纱了（三、8）M1巨噬细胞是子宫内膜异位症细胞治疗的有效药物（三、9）反复性流产的子宫内膜原因：子宫内膜异位症、子宫腺肌症和慢性子宫内膜炎（三、10）子宫内膜异位症是否与全身亚临床炎症有关（三、11）子宫平滑肌瘤干细胞：将孕酮与生长联系起来（三、12）子宫肌瘤发生和生长分子机制的流行病学和遗传学线索（三、13）全基因组关联和流行病学分析揭示了子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症之间的共同遗传起源（三、14）缺氧在子宫肌瘤中的作用：病理生物学和治疗时机（三、15）子宫肌瘤中的氧化应激和抗氧化剂：病理生理学和临床意义（三、16）子宫内膜异位症的孕酮抵抗目前的证据和推测的机制（三、17）子宫内膜异位症的假设路线图：产前内分泌干扰性化学污染物暴露、肛门生殖器距离、肠道生殖器微生物群和亚临床感染（三、18）建立具有致癌 KRAS 和 PIK3CA 突变的新型子宫内膜异位症体外模型，以了解潜在的生物学和分子发病机制（三、19）子宫内膜异位症病理生理学中的mirRNA和孕酮受体信号（三、20）micRNA在黏膜炎症中的作用（三、21）MicroRNAs 在胚胎植入子宫内膜容受性的调节中的作用（三、22）mirna在子宫内膜异位症中的病理作用（三、23）子宫内膜异位症中的micRNA：对炎症和孕酮抵抗的洞察（三、24）子宫内膜炎症和受损的自发蜕膜化对子宫腺肌病发病机制的认识（三、25）子宫内膜异位症相关信号通路的研究进展（三、26）孕酮对NLRP3炎性小体的抑制作用因子宫内膜异位囊肿间质细胞中异常自噬诱导而减弱：对子宫内膜异位症的影响（三、27）膜孕酮受体在子宫内膜异位症患者在位和异位子宫内膜中的表达（三、28）孕酮诱导的孕酮受体膜组分1的升降变化对蜕膜化至关重要（三、29）KRAS激活和SIRT1-BCL6的过度表达导致子宫内膜异位症和孕酮抵抗的发病机制（三、30）SIRT1和孕酮抵抗在正常和异常子宫内膜中的作用（三、31）子宫内膜异位症中的孕酮抵抗：起源、后果及干预措施（三、32）子宫内膜局部雌激素生物合成导致孕酮抵抗影响子宫腺肌病和子宫内膜异位症的着床（三、33）子宫内膜异位症和腺肌症分子病理及孕激素抵抗（三、34）子宫内膜异位症和不孕妇女在位子宫内膜的表观遗传因素（三、35）子宫内膜异位症的表观遗传失调病理生理学和治疗的意义（链接）（三、36）AKT和ERK12通路的双重抑制对子宫内膜异位症子宫内膜促炎、激素和表观遗传微环境的影响（三、37）表观遗传修饰在蜕膜化和子宫内膜容受性中的作用（三、38）ESHRE指南：子宫内膜异位症（三、39）表观遗传机制在周期性子宫内膜基因表达调控中的作用（三、40）子宫内膜异位症的发病机制：子宫内膜异位症女性的孕酮抵抗（三、41）子宫内膜异位症中雌激素和孕激素受体的表观遗传学（三、42、1）孕酮作为抗炎药和免疫调节剂炎症激素调节的新方面（三、42、2）蜕膜基质细胞中孕酮失活：炎症诱导分娩的机制（三、43）子宫内膜和子宫内膜异位症中的干扰素信号（三、44）对子宫内膜异位症相关不孕的更好理解子宫内膜异位症如何影响子宫内膜容受性的综述（三、45）NLRP3激活的巨噬细胞促进EMS子宫内膜间质细胞的迁移（三、46）子宫内膜异位症是一种免疫功能紊乱的疾病，可能与微生物群有关（三、47）子宫内膜异位症、疼痛和相关心理障碍揭示微生物群、炎症和氧化应激之间的相互作用（三、48）子宫内膜异位症的孕酮抵抗：起源、后果和干预（三、49）子宫内膜异位症治疗抵抗的分子机制孕酮-hox基因相互作用的作用（三、50）不孕妇女中蜕膜化失败的高发生率（三、51）局部子宫内膜局部雌激素合成导致孕酮抵抗，影响子宫肌腺症和子宫内膜异位症的着床（三、52）子宫内膜微生物群在胚胎着床和反复着床失败中的作用（三、53）慢性子宫内膜炎的重新定义：子宫内膜间质改变的重要性（三、54）慢性内膜炎不孕女性的植入前子宫内膜中HIF-1α的过度表达和过度血管化（三、55）子宫腺肌病和或子宫内膜异位症的子宫内膜容受性（三、56）子宫内膜异位症的血管生成信号分子、诊断和治疗（三、57）子宫内膜异位症的孕酮抵抗病理生理学观点和潜在的治疗方案（三、58）子宫内膜异位症与药物治疗从孕激素到孕酮抵抗GnRH拮抗剂综述（三、59）子宫内膜异位症药物治疗的研究进展（三、60）对症状性子宫内膜异位症的一线激素治疗无反应：克服视野狭窄。叙述性评论以下续篇（三、61）多基因风险评分全表型关联研究揭示子宫内膜异位症与睾酮之间的关联（三、62）关于性类固醇在子宫内膜异位症病因中的作用的基因组研究见解（三、63）子宫内膜异位症中卵巢储备减少：来自体外、体内和人类研究的见解——系统评价（三、64）孟德尔随机化和遗传相关性分析对子宫内膜异位症与其合并症之间关系的见解（三、65）子宫内膜异位症与 76 种合并症重叠的基因组特征确定了疾病风险的多效性和因果机制（三、66）多基因风险评分在子宫内膜异位症临床表现中的适用性（三、67）Meta 分析确定了与子宫内膜异位症相关的 5 个新位点，突出了参与激素代谢的关键基因（三、68）雄激素、雌激素和子宫内膜：完美与病理之间的微妙平衡（三、69）子宫内分泌学：雌激素、雄激素和子宫内膜疾病（三、70）雌激素-肠道微生物组轴：生理学和临床意义（三、71）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）（三、72）子宫内膜容受性：子宫内膜异位症系统生物学和候选基因研究的教训（三、73）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学（三、74）类固醇硫酸酯酶在子宫内膜蜕膜化的分泌调节中的作用（三、75）子宫内膜异位症的内分泌学与临床实践相关吗？雌激素代谢的系统评价（三、76）雌激素诱导子宫内膜异位症上皮间质转化（EMT）（三、77）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应机制（三、78）子宫内膜异位症与微生物组的双向关系（三、79）子宫内膜异位症患者循环雌二醇及其生物活性代谢产物与疼痛症状的关系（三、80）全基因组基因表达和DNA甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症的候选基因（三、81）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究（三、82）通过综合生物信息学鉴定和分析新的子宫内膜异位症生物标志物（三、83）全身性炎症对不明原因不孕症女性卵母细胞和胚胎发育影响的新免疫学指标：全身免疫反应指数和泛免疫炎症值（三、84）使用组学数据揭示子宫内膜异位症的分子机制（三、85）多组学整合突出泛素化在子宫内膜异位症纤维化中的作用（三、86）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（三、87）子宫内膜异位症与盆腔炎双向关系的发病机制相似性（三、88）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（三、89）子宫内膜异位症是不孕的原因之一，活性氧对配子和胚胎的损伤在子宫内膜异位症所致不孕的发病机制中起关键作用吗？（三、90）B 细胞对胎盘和胎儿的反应（三、91）子宫内膜异位症：近期证据和指南综述（三、92）细胞外囊泡抑制卵巢子宫内膜基质细胞的增殖和侵袭及其 SF-1、ERβ 和芳香化酶的表达（三、93）子宫内膜异位症和阿司匹林：系统综述（三、94）子宫组织和免疫系统对子宫内膜异位病变形成的独特敏感性（三、95）免疫细胞与子宫内膜异位症的因果关系：孟德尔随机化研究（三、96）胎儿-母体界面的建立：人类着床和胎盘的发育事件（三、97）妊娠期 STAT 信号通路及妊娠相关疾病的研究进展（三、98）子宫巨噬细胞和 NK 细胞在植入后表现出群体和基因水平的变化，但保持促侵袭特性（三、99）巨噬细胞在癌症和妊娠中的可塑性和功能（三、100）母体肠道菌群对母亲和后代健康的影响：从免疫学的角度看（三、101）月经时白细胞介素 6 通过 WNTβ-catenin 信号通路促进子宫内膜间充质基质干细胞的增殖和自我更新（三、102）蜕膜化的人蜕膜基质细胞抑制活化 T 细胞的趋化性：母胎免疫耐受的潜在机制（三、103）甲状腺自身免疫：抗甲状腺抗体在甲状腺和甲状腺外疾病中的作用（三、104）生理和病理妊娠中的巨噬细胞极化（三、105）综合系统生物学方法确定子痫前期的新型母体和胎盘途径（三、106）子痫前期的胎盘起源：来自多组学研究的见解（三、107）芳香化酶作为治疗子宫内膜异位症的靶点（三、108）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调（综述）（三、109）胎盘中的母胎炎症以及健康和疾病的发育起源（三、110）胎儿生长受限、死产和胎盘病理中蜕膜免疫细胞亚群水平的改变（三、111）子宫内膜异位症和自身免疫（链接）（三、112）产前炎症暴露的肺部后果：基础免疫机制的临床展望与综述（三、113、1）妊娠期母体调节性T细胞的起源和抗原特异性探讨（链接）（三、113、2）调节性 T 细胞在健康妊娠和生殖疾病中调节胎儿-母体免疫耐受中的作用（链接）（三、114）TNF信号调节LPS诱导的宫内炎症期间胎儿-母体界面中性粒细胞介导的免疫（三、115）人类妊娠期母胎界面病毒免疫细胞相互作用（三、116）早产时，调节性 B 细胞在外周母体血液中的功能减少和受损（三、117）妊娠期调节性T细胞：并非全部与FoxP3有关（链接）（三、118）妊娠免疫遗传学的新进展：母体主要组织相容性复合体 I 类分子教育子宫自然杀伤细胞（链接）（三、119）健康妊娠和病毒感染期间人蜕膜NK细胞的特征（三、120）缺氧改变人NK细胞的转录组，调节其免疫调节谱，并影响NK细胞亚群迁移（三、121）产前母体应激导致早产并影响小鼠新生儿适应性免疫（三、122）HELLP综合征的先天性和适应性免疫反应（三、123）胎盘蛋白13（半乳凝素-13）将中性粒细胞极化为免疫调节表型（三、124）人绒毛膜促性腺激素介导的免疫反应促进胚胎植入和胎盘形成（三、125）人绒毛膜促性腺激素：新的多效性函数怀孕期间的“老”激素（三、126）产前和哺乳期接触邻苯二甲酸酯会增加小鼠对类风湿性关节炎的易感性（三、127）宫颈成熟的免疫生物学（三、128）抗炎microRNA特征区分人类蜕膜中第3组先天淋巴细胞和自然杀伤细胞（三、129）早产孕妇外周血调节性B细胞功能减少和受损（三、130）补体激活失调和胎盘功能障碍：治疗先兆子痫的潜在靶点？（三、131）可溶性HLA-G血浆水平和HLA-G基因多态性与体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的关系（三、132）胎儿 T 细胞耐受性和免疫调节的机制（链接）（三、133）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用（三、134）子宫内膜细胞来源的外泌体通过IL - 6与JAK2及STAT3通路促进子宫腺肌病的发展（三、135）子宫内膜异位症相关不孕症中的催乳素和高催乳素血症：是否存在临床上显著的联系？（三、136）子宫内膜异位症诊断和管理的研究进展：综合综述（链接）（三、137）释放潜力：类黄酮如何影响子宫内膜异位症中的血管生成、氧化应激、炎症、增殖、侵袭和改变受体相互作用（链接）（三、138）子宫内膜异位症中的雌激素-免疫界面（链接）（三、139）Kisspeptin 和子宫内膜异位症——有联系吗？（三、140）青春期月经失调：诊断和治疗挑战（三、141）子宫内膜异位症与子宫Didelphys 和肾发育不全相吻合：文献综述，以及内异症与子宫畸形的相关性（三、142）自噬在子宫腺肌病中的争议作用及其对生育结果的影响——系统评价（三、143）细胞因子生物标志物在子宫内膜异位症中的诊断潜力：挑战和见解（三、144）内分泌干扰物化学物质暴露和女性生育能力下降：从病理生理学到表观遗传学风险（链接）（三、145）环境接触全氟和多氟烷基物质（PFASs）与普通人群生殖结局：流行病学研究的系统综述（三、146）治疗育龄妇女肥胖和优化生育能力的药物治疗：叙述性综述（三、147）新生儿垂直转移免疫力：母亲、机制和介质（链接）（三、148）与胚胎耐受性相关的分子和前列腺素（链接）（三、149）调节性T细胞在妊娠期高血压疾病中的作用及其治疗潜力综述（链接）（三、150）子宫内膜异位症和子宫肌瘤共病、风险和意义（三、151）子宫腺肌病的机制和发病机制（链接）（三、152）子宫腺肌病的发病机制：来自新一代测序的见解（链接）（三、153）人类子宫腺肌病的发病机制：目前的认识及其与不孕症的关系（链接）（三、154）子宫腺肌病：是内分泌相关的子宫功能障碍吗？(链接）......（三、160）饮食中植物雌激素在子宫内膜异位症发病机制中内分泌干扰潜在机制的洞察（链接）本文：（三、161）非编码 RNA 在子宫内膜异位症免疫发病机制中的作用（三、162）子宫内膜异位症中的 MicroRNA：炎症和孕激素抵抗的见解（三、163）子宫内膜异位症中的表观遗传调控与 T 细胞反应——并非单纯的自身免疫现象......（三、171）子宫内膜异位症和干燥综合征：基于人群的 15 年回顾性队列中的双向关联（三、172）女性生殖疾病，子宫内膜异位症：从炎症到不孕（三、173）子宫内膜异位症发病机制的主要理论（链接）（三、174）为患有免疫介导的炎症性疾病的女性提供全面的生殖保健：解决类风湿性关节炎、脊柱关节炎和炎症性肠病贯穿生命的各个阶段...（三、178）妊娠滋养细胞疾病的诊断和早期管理进展（链接）......（三、183）母胎界面免疫耐受的多层机制（链接）...（三、188）使用全外显子组测序发现与特发性复发性流产相关的致病性变异（链接）......（三、198）子宫内膜异位症的激素治疗：内分泌背景（链接）（三、199）内分泌紊乱与生育与妊娠：最新进展（链接）（三、202）复发性自然流产的免疫学见解：分子机制和治疗干预（链接）（三、203）子宫内膜异位症的基因表达分析：免疫病理学见解、转录因子和治疗靶点（链接）（三、204）月经失调和子宫内膜异位症的发展（链接）（三、205）全基因组基因表达和 DNA 甲基化谱的综合分析揭示了卵巢子宫内膜异位症中的候选基因（链接）...（三、208）子宫内膜异位症与微生物组之间的双向关系（链接）（三、209）缺氧激活未折叠的蛋白质反应信号网络：子宫内膜异位症的适应性机制......（三、214）基于发病机制的子宫内膜异位症诊断与治疗（链接）（三、215）牛磺酸在男性生殖中的作用：生理学、病理学和毒理学（三、216）子宫内膜异位症中的遗传学与炎症：增进认知以开发新的药物策略（链接）（三、217）肠道和生殖道微生物群：子宫内膜异位症发病机制的见解（综述）（链接）（三、218）子宫内膜异位症和菌群失调：现状（链接）（三、219）子宫内膜异位症临床诊断和治疗中的 10 宗“罪”：贝叶斯方法（链接）（三、220）子宫内膜异位症的遗传学：综合综述（链接）（三、221）G 蛋白偶联雌激素受体免疫调节的研究进展（三、222）子宫内膜异位症的发病机制：分子和细胞生物学见解（三、223）EMS内膜组织 VEGF 、 IGFs 和 H19 lncRNA 的基因表达改变及 H19-DMR 区表观遗传学谱（三、224）子宫内膜上皮 ARID1A 是妊娠早期子宫免疫稳态所必需的（三、225）子宫内膜异位症和子宫腺肌病中子宫内膜免疫微环境的扰动：它们对生殖和怀孕的影响（三、226）肠道菌群和子宫内膜异位症：探索关系和治疗意义（链接）（三、272、1）子宫内膜异位症易感基因的表观遗传失调 （综述）（链接）（三、227、2）子宫内膜异位症的发病机制：遗传学/表观遗传学理论（链接）（三、228）通过生物信息学分析寻找子宫肌瘤中的关键基因、关键信号通路和免疫细胞浸润（三、229）表观遗传学、子宫内膜异位症和性类固醇受体：子宫内膜异位症患者雌激素和孕激素受体表观遗传调控机制的最新进展（三、230）不孕夫妇的抗氧化治疗：对现状的全面回顾和对未来前景的考虑......（三、240）解读循环miRNAs在子宫内膜异位症病因及病理生理学中的作用：最新综述汇编...（三、245）妊娠期自身免疫性甲状腺疾病中的先天免疫~~等。 本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。